「度伐利尤单抗」两连胜，阿斯利康重磅免疫疗法再添新筹码
Imfinzi（英飞凡，Durvalumab，度伐利尤单抗）是阿斯利康的一款重磅免疫疗法，目前已在多个国家获批用于治疗多种类型的肺癌，是放化疗后疾病无进展的III期不可切除的NSCLC患者的全球标准疗法。
Imfinzi是首个且唯一一个在局限期小细胞肺癌的全球III期临床试验中展示出生存获益的免疫疗法，与安慰剂相比，将患者死亡风险降低了27%。
近期，Imfinzi在两项三期试验中相继取得积极结果，有望提供新的增长动力，为阿斯利康2030年占领超50%肺癌市场的雄心增砖添瓦。
PART.
01
两项新适应症试验结果积极
Imfinzi冲击50亿美元大关
Imfinzi是由阿斯利康研发的一种人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1跟PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并释放被抑制的免疫反应。
截至目前，Imfinzi已在全球多个国家获批上市，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和局部晚期或转移性尿路上皮癌（膀胱癌）等，而且阿斯利康也在积极布局Imfinzi新的适应症，近期Imfinzi在两项新适应症III期试验中取得积极结果。
9月15日，阿斯利康公布了Imfinzi的NIAGARA III期试验积极结果：与肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的新辅助化疗相比，Imfinzi联合化疗在无事件生存期（EFS）的主要终点和总生存期（OS）的关键次要终点方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善（图1）[1]。
主要终点显示，与对照组相比，接受Imfinzi围手术期方案治疗的患者疾病进展、复发、未接受手术或死亡的风险降低了32%。Imfinzi组尚未达到估计的中位EFS，而对照组为46.1个月。
关键次要终点OS的结果显示，与根治性膀胱切除术的新辅助化疗相比，Imfinzi围手术期方案将死亡风险降低了25%。两组均未达到中位生存期。据估计，接受Imfinzi方案治疗的患者中有82.2%在两年内存活，而对照组为75.2%。
图1. Imfinzi的NIAGARA III期试验结果
9月16日，阿斯利康公布了Imfinzi的HIMALAYA III期试验的积极结果：Imfinzi联合Imjudo在既往未接受过全身治疗且不符合局部治疗条件的不可切除肝细胞癌（HCC）患者五年时具有持续的、有临床意义的OS获益（图2）[2]。
在五年的随访中，这项最新的探索性分析表明，与sorafenib相比，在Imfinzi中添加单次初免剂量的Imjudo，称为STRIDE方案，将死亡风险降低了24%。据估计，接受STRIDE方案治疗的患者中有19.6%在5年时存活，而接受sorafenib治疗的患者为9.4%。
在对试验中实现疾病控制（定义为完全或部分缓解或疾病稳定）的患者进行亚组分析时，接受STRIDE方案治疗的患者中有28.7%在5年时存活，而接受sorafenib治疗的患者为12.7%。此外，反应深度（DpR）的探索性分析表明，与sorafenib相比，更多接受STRIDE方案治疗的患者出现深度反应，从而延长生存期。
Imfinzi自上市以来，销售额逐年上升，2023年全年销售额为42.37亿美元，2024年上半年销售额达到22.59亿美元（图3）[3]，同比上升25%，凭借优异的临床疗效以及适应症的扩展，Imfinzi今年销售额有望突破50亿美元。
PART.
02
阿斯利康肺癌版图布局
剑指50%市场份额
除了Imfinzi之外，阿斯利康在肺癌领域有多款领先的肺癌药物和新一代创新疗法，包括Tagrisso、Iressa、tremelimumab、Enhertu和Dato-DXd等（图4）。
Tagrisso是由阿斯利康研发的第三代EGFR小分子抑制剂，也是唯一一种可以同时提高早期EGFR突变肺癌患者的早期疾病生存率（ADAURA III期试验）和一线疗法中晚期疾病生存率（FLAURA III期试验）的靶向疗法。
Tagrisso是目前最畅销的EGFR小分子抑制剂，2023年销售额达到57.99亿美元，今年上半年销售额已达到32.03亿美元，是阿斯利康最重要的肿瘤药物。
Enhertu是由第一三共原研，阿斯利康共同开发的一款靶向HER2的ADC产品，于2019年12月获FDA批准上市，用以治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，随后于2022年8月获批非小细胞肺癌新适应症，成为首款治疗非小细胞肺癌的HER2靶向药。
阿斯利康是全球Lung Ambition Alliance的创始成员，该联盟致力于加速创新并为肺癌患者带来治疗及治疗以外的有意义的改善，阿斯利康致力于到2030年占领超过50%的肺癌市场（图4）。
图4. 阿斯利康肺癌领域布局
近期，阿斯利康在两项重大会议WCLC和ESMO上报道了多项在肺癌领域将治疗转移到疾病早期阶段的进展。这些包括：
1.在WCLC会议上，评估Imfinzi在可切除的早期NSCLC患者手术前后的多种新型组合的NeoCOAST-2 II期试验结果显示：在意向治疗人群中，组1患者（n=60）的完全缓解（pCR）率为20.0%，主要病理缓解（mPR）率为45.0%。组2患者（n=60）的pCR率为26.7%，mPR率为53.3%。组4患者（n=44）的pCR率为34.1%，mPR率为65.9%。
2.在对ADRIATIC研究进行第一次中期分析后，据报道，在同步放化疗后无进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者中，Imfinzi与安慰剂巩固治疗相比，OS和无进展生存期（PFS）显著改善。在2024年ESMO年会上，对接受Imfinzi的患者进行亚组分析显示，Imfinzi组未达到中位OS，而安慰剂组为42.5个月，而未接受Imfinzi患者，中位OS分别为37.3个月和24.1个月（HR 0.71）[4]。
3.在今年的ESMO会议上，阿斯利康发布了LAURA III期临床研究中Tagrisso在中国队列的疗效和安全性数据：与根治性放化疗后接受安慰剂相比，Tagrisso治疗EGFR突变III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者的临床获益与安全性和全球患者一致。
经盲态独立审查中心（BICR）评估的结果显示，接受Tagrisso治疗组12个月和24个月的PFS率分别为80%、71%，而安慰剂组仅为17%和8%，目前OS数据尚未成熟，支持EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC患者，在根治性放化疗后使用奥希替尼维持治疗有望成为全球患者以及中国患者的新标准治疗方案。
种种积极数据结果支撑阿斯利康在肺癌板块的野心。
PART.
03
阿斯利康肺癌重磅在研管线
除了Imfinzi和Tagrisso等获批肺癌药物之外，阿斯利康还有多款在研的重磅肺癌药物，包括Dato-DXd和AZD9592等。
Dato-DXd是由第一三共发现并与阿斯利康联合开发的靶向Trop-2的ADC药物，今年2月20日，Dato-DXd的BLA已获FDA受理，用于治疗NSCLC成年患者。PDUFA日期为2024年第四季度。如果获批，该疗法将会是首个Trop2靶向ADC疗法获批用于治疗肺癌患者。
近期，阿斯利康公布了Dato-DXd的TROPION-Lung01 III期试验的详细结果：与多西他赛（目前的护理化疗标准）相比，Dato-DXd在至少接受过一种既往治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者中，具有临床意义的改善OS的趋势（图5）[5]。
具体而言，在总体试验人群中，与多西他赛相比，Dato-DXd的OS结果在数值上更有利（12.9个月对11.8个月），但未达到统计学意义。在预先指定的非鳞状NSCLC 患者亚组中，与多西他赛相比，Dato-DXd的OS改善了2.3个月（14.6个月对12.3个月）。在非鳞状NSCLC患者中，无论是否存在可操作的基因组改变，都观察到OS改善。在鳞状NSCLC患者中，与之前的分析一致，Dato-DXd未显示OS改善。
AZD9592是由阿斯利康基于自有ADC平台开发的一款靶向EGFR x c-Met的双抗ADC，通过可切割Linker将抗体与TOP1i有效载荷AZ14170132（AZ0132）偶联，DAR值为6，主要解决奥希替尼耐药问题。
AZD9592正在进行EGRET I期试验，EGRET是一项针对晚期实体瘤 （NCT05647122）患者的1期、开放标签、多中心、多组化研究。
组1将评估AZD9592单药治疗在EGFRm（致敏L858R突变或外显子19缺失）或 EGFR野生型，或复发性或转移性头颈鳞癌（HNSCC）。组2将评估AZD9592联合奥希替尼治疗EGFRm mNSCLC患者。每个组都将包括剂量递增（A部分）和剂量扩展（B部分）队列。
根据CDE官网公示，AZD9592在国内提交的临床申请于今年7月获受理。
小 结
阿斯利康在肺癌领域处于领先地位，不仅具有重磅炸弹Tagrisso和Imfinzi等，后续还有Enhertu、Dato-DXd和AZD9592等重要研发管线，在近期的WCLC和ESMO会议上，阿斯利康也报道了其产品在肺癌领域的积极试验结果，有望在2030年占领超50%的肺癌市场。
专栏作者
五月
药物化学硕博，国外博士后，现从事药物研发工作，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。
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